Prohormon convertase

De Prohormon convertase katalyserar uppdelningen av onödiga komponenter i proteohormoner och neuropeptider. Det träder vanligtvis i kraft omedelbart efter att motsvarande proteiner har översatts. Prohormonkonvertasrelaterade sjukdomar har hittats mycket sällan.

Vad är Prohormone Convertase?

Prohormon-konvertas är ett serinproteas, som omvandlar just bildade proteiner från sin ursprungliga form genom att dela upp vissa proteinkomponenter till deras effektiva form.

När man nämner prohormonkonvertas avses vanligtvis proproteinkonverteras 1 (PC1). Det konverterar många proteohormoner och neuropeptider från deras proform till den effektiva formen som en del av den så kallade post-translationella modifieringen. Ett exempel på detta är den katalytiska reaktionen av proinsulin i insulin.

Förutom proinsulin deltar proproteinkonverteras 1 i modifieringen av proopiomelanokortin, prorenin, prodynorfin, proenkefalin, oxytocinneurofysin och prosomatostatin. Omedelbart efter översättning (proteinbiosyntes) ändras dessa proteiner till det faktiska effektiva proteinet genom att dela upp proteinkomponenter. I processen bryts peptidbindningar ner.

Eftersom prohormonkonvertaset är ett serinproteas är det katalytiska mitten för detta enzym den så kallade katalytiska triaden. Den katalytiska triaden består av de tre aminosyrorna asparaginsyra, histidin och serin. Deras aminosyrarester är kopplade till varandra via vätebindningar. Denna kombination gör det möjligt för dem att katalytiskt bryta peptidbindningar. Katalys sker via kovalenta mellanprodukter och kallas därför kovalent katalys.

Proproteinkonverteras 1 (PC1) består av 643 aminosyror. En kalciumjon fungerar som en kofaktor. Andra prohormonomvandlingar är PC2 och PC3 förutom PC1.

Funktion & uppgift

Prohormonomvandlingsfunktionen bör först illustreras med insulineksemplet. Under översättningen av insulinsyntes produceras preproinsulin, som består av en signalsekvens, B-kedjan, en C-peptid och en A-kedja. Hela molekylen består av 110 aminosyror. Efter transporten till det endoplasmatiska retikulumet klyvs signalsekvensen av med bildningen av proinsulin, varvid disulfidbroar bildas mellan A-kedjan och B-kedjan. Proinsulin innehåller nu 84 aminosyror. Sedan delas C-kedjan av speciella peptidaser (prohormonomvandling). De kvarvarande kedjorna är endast anslutna med disulfidbroar. A-kedjan innehåller 21 aminosyror och B-kedjan 30 aminosyror. Insulin har nu bildats, vilket stabiliseras i form av en hexamer med en zinkjon.

Proopiomelanocortin är ett annat möjligt substrat för prohormonomvandlingen. Proopiomelanocortin utsöndras i adenohypophys, hypothalamus, placenta eller epitelia och är föregångaren till några viktiga peptidhormoner. Det kan delas upp i 10 olika hormoner av prohormon convertase. Dessa inkluderar adrenokortikotropin (ACTH), melanocytstimulerande hormoner, kortikotropinliknande mellanliggande peptider (CLIP), gammalipotropin eller betaendorfin.

De bildade hormonerna syntetiseras post-translationellt från prohormonen. Opioidpeptiderna enkephalin och dynorphin bildas också av konveraser från proenkephalin och prodyphomin. De fungerar som naturliga smärtstillande.

En annan aktiv ingrediens är det hormonliknande reninet, som produceras av prorenin genom konvertering. Renin främjar bildningen av vasopressin genom olika reaktioner. Vasopressin är ett antidiuretiskt hormon. Hormonet oxytocin produceras i sin tur alltid som oxytocins neurofysin. Detta lagras i den bakre loben av hypofysen och delas vid behov upp i oxytocin och neurophysin med katalys med prohormon-konvertas.

Orsakerna till bildandet av pro-former av olika proteohormoner och neuropeptider är olika. Det beror främst på att det är billiga lagrings- och transportformer. Men de måste ändras för att vara effektiva. Prohormonerna tillhör vanligtvis gruppen av prekursorproteiner, som också innehåller proenzym och prekursorstrukturproteiner. Alla prekursorproteiner innehåller ytterligare sekvenser som påverkar proteinets aktivitet på ett sådant sätt att det blir inaktivt. Detta sker genom påverkan av dessa sekvenser på konformationen av den tertiära strukturen. När de ytterligare sekvenserna klyvs, inträffar en plötslig förändring i konformation inom molekylen. Hela molekylen aktiveras igen.

Du hittar din medicin här

Sjukdomar och sjukdomar

Prohormonomvandlingsrelaterade sjukdomar är mycket sällsynta. De förekommer vanligtvis vid genetiska defekter. Det är inte känt varför störningarna är så sällsynta. De flesta genmutationer kan då vara så allvarliga att de inte kan förenas med livet.

Några fall är emellertid kända där en mutation i PCSK1-genen har hittats. Sjukdomen är förknippade med allvarliga metaboliska störningar. Prohormon-konvertas I-brist har beskrivits hos endast två patienter. Detta är en 43 år gammal kvinna och en liten flicka. Båda patienterna utvecklade extrem fetma i barndomen. Svår hypoglykemi och förhöjda prohormonnivåer av vissa proteohormoner noterades också. Samtidigt hade båda patienterna absorptionsstörningar i tarmen, som åtföljdes av svår diarré. Kvinnan led också av hypogonadotropisk hypogonadism utan menstruation.

De olika symptomen är resultatet av ett misslyckande med att producera effektiva hormoner från proformerna av proteohormoner. Proinsulin ökas kraftigt när insulin är lågt. Det är svårt att omvandla. Proinsulin sänker dock redan sockernivån i blodet. Eftersom koncentrationen är så hög, leder det emellertid till hypoglykemi. Andra prohormoner såsom proglukagon eller proopiomelanokortin ökas också. De permanenta matsmältningsstörningarna orsakas av den låga somastatinnivån, eftersom prosomastatin inte längre omvandlas till somastatin. Således kan inte pepsin, gastrin och bukspottkörtel-enzymerna längre hämmas.