Epitelial-mesenkymal övergång

De epitel-mesenkymal övergång, också EMT kallas hänvisar till transformationen av epitelceller till mesenkymala celler. Denna omvandling är av stor betydelse för embryonal utveckling. Emellertid spelar denna process också en nyckelroll i utvecklingen av metastaser i karcinom.

Vad är den epitelial-mesenkymala övergången

En epitel-mesenkymal övergång är en omvandling av redan differentierade epitelceller till odifferentierade mesenkymala stamceller. Denna process är särskilt viktig under embryonal utveckling.

Som en del av denna transformation frigörs epitelcellerna från deras bindning och kan migrera i kroppen. På så sätt passerar de genom källarmembranet. Källarmembranet separerar epitelia, gliaceller och endotel från bindvävsliknande cellutrymme. Som odifferentierade multipotenta stamceller når de migrerade cellerna alla områden i den utvecklande organismen och kan differentieras igen till vilken celltyp som helst.

Epitelcellerna bildar det så kallade epitelet, som är en samlingsbeteckning för den körtande och täckande vävnaden. Mesenkimen innefattar den gelatinösa och embryonala bindvävnaden från vilken ben, brosk, glatta muskler, hjärtmuskler, njurar, binjurebarken, det blodbildande systemet med blod och lymfkärl samt retikulär, fast och lös bindväv utvecklas.

Funktion & uppgift

Den epitelialt mesenkymala övergången är en viktig process under embryogenes. Under denna tid sker en ökad tillväxt där alla celler i kroppen deltar. Epitelceller som redan har differentierats ingår också i dessa tillväxtprocesser. För att göra detta måste de emellertid omvandlas tillbaka till multipotenta stamceller.

Den mest intensiva tillväxten sker under de första åtta veckorna av graviditeten. Själva embryogenesprocessen börjar runt den sjätte graviditeten efter det så kallade groddstadiet (cellutveckling) och varar till slutet av den åttonde graviditeten. I denna fas är den epitelialt mesenkymala övergången av stor betydelse, eftersom alla organ nu skapas. Många epitelceller förlorar sin differentiering och vidhäftning igen här. De vandrar genom källarmembranet och distribueras över hela kroppen. Där uppför sig de igen som normala multipotenta stamceller och utsätts för förnyad differentiering till olika celltyper.

Naturligtvis kan de också differentieras till epitelceller igen. För att göra detta måste cellkontakterna först minskas och epitelcellens polaritet avbrytas. Cellkontakt förstås betyder sammanhållning av celler med så kallade vidhäftningsmolekyler. En av de viktigaste vidhäftningsmolekylerna är E-cadherin. E-cadherin är ett transmembrane glykoprotein som är beroende av kalciumjoner. Den ansluter epitelceller till varandra och säkerställer cellpolaritet och signalöverföring. Under embryogenes reduceras aktiviteten hos E-cadherin. Detta leder till att cellstrukturen lossnar. Samtidigt försvinner också cellens polaritet.

Epitelcellerna har både en så kallad apikal (yttre) och en basalsida mot den underliggande vävnaden. Yttersidan är på ytan på huden och slemhinnorna, medan basalsidan är ansluten till bindväv som är belägen under en basalamina. Båda sidor har olika funktionella och strukturella skillnader och säkerställer således organens morfologi. Emellertid kräver embryogenes snabba förändringar och flexibilitet hos cellerna för att snabbt kunna anpassa sig till tillväxtprocesserna.

Efter slutet av embryogenesen förlorar den epitelial-mesenkymala övergången sin betydelse för organismen.

Sjukdomar och sjukdomar

Den epitelialt mesenkymala övergången (EMT) är endast till nytta för organismen under den mycket korta perioden av embryogenes. Efter den stormiga tillväxtfasen är cellerna differentierade. Det finns då inte längre något behov av ett stort antal multipotenta stamceller. Därför är denna process inaktiverad.

Om den epitelial-mesenkymala övergången aktiveras efter slutet av embryogenesen, sker det vanligtvis i samband med maligna tumörsjukdomar. EMT ansvarar för utvecklingen av metastaser i samband med cancer. Processen liknar processen för embryogenes. Sammantaget är det en komplex process baserad på genetiska regleringsmekanismer som ännu inte är helt förstås. Många ansvarsfulla gener är endast aktiva under embryonal utveckling. Sedan stängs de av. En möjlig orsak till den förnyade aktiveringen av dessa gener kan vara uppregleringen av transkriptionsfaktorn Sox4. Motsvarande forskningsresultat presenterades vid universitetet i Basel. I sin tur aktiverar Sox4 ett antal andra gener som är involverade i övergången epitelial-mesenkym.

Inaktiviteten för motsvarande gener sägs vara baserad på deras oläsbarhet på grund av beläggningen med vissa proteiner (histoner). Men Sox4-genen är ansvarig för bildandet av ett enzym som kallas Ezh2. Det är ett metyltransferas som orsakar metylering av motsvarande histoner. De andra inblandade generna blir läsbara igen och aktiverar den epitelialt mesenkymala övergången.

Förändringen i det genetiska materialet äger rum inom en cancertumör och ger således orsaken till fullständig differentiering av cancercellerna. Utan en epitel-mesenkymal övergång skulle cancer bara växa vid ursprungspunkten och inte spridas. Bildningen av metastaser gör emellertid en tumör särskilt ondartad och aggressiv. Det är därför vi arbetar med utveckling av läkemedel som hämmar bildandet av metyltransferas Ezh2. Motsvarande läkemedel har redan utvecklats, men de testas fortfarande. Att minska bildandet av metastaser skulle å ena sidan minska cancertillväxtens aggressivitet och å andra sidan öppna upp möjligheten att behandla hittills hopplösa fall kurativt.