fosforylering

De fosforylering är en grundläggande process i biokemi som inte bara sker i den mänskliga organismen utan i alla levande saker med en cellkärna och bakterier. Det är en oumbärlig del av intracellulär signaltransduktion och ett viktigt sätt att kontrollera cellbeteende. Oftast fosforyleras komponenter av proteiner, men andra molekyler som socker kan också tjäna som underlag. Ur kemisk synvinkel skapar fosforylering av proteiner en fosforsyraesterbindning.

Vad är fosforylering?

Termen fosforylering beskriver överföringen av fosfatgrupper till organiska molekyler - mest är dessa aminosyrarester som utgör proteiner. Fosfaterna har en tetraedrisk struktur som består av en central fosforatom och fyra omgivande, kovalent bundna syreatomer.

Fosfatgrupper har en dubbel negativ laddning. De överförs till en organisk molekyl av specifika enzymer, så kallade kinaser. Med energiförbrukning binder dessa vanligtvis fosfatresterna till en hydroxylgrupp i ett protein, så att en fosforsyraester bildas. Denna process är emellertid reversibel, dvs. det kan vändas igen med vissa enzymer. Sådana enzymer som delar upp fosfatgrupper kallas i allmänhet fosfataser.

Både kinaserna och fosfataserna representerar vardera sin egen enzymklass, som kan delas in i ytterligare underklasser enligt olika kriterier, såsom typen av substrat eller aktiveringsmekanismen.

Funktion & uppgift

En avgörande roll för fosfater, särskilt polyfosfater, i organismen är energiförsörjningen. Det mest framträdande exemplet på detta är ATP (adenosintrifosfat), som är den huvudsakliga energibäraren i kroppen. Energilagring i den mänskliga organismen betyder därför vanligtvis syntesen av ATP.

För att göra detta måste en fosfatrest överföras till en ADP (adenosindifosfat) molekyl så att dess kedja av fosfatgrupper, som är kopplade via fosforsyraanhydridbindningar, förlängs. Den resulterande molekylen kallas ATP (adenosintrifosfat). Energin lagrad på detta sätt erhålls från den förnyade klyvningen av bindningen, vilket lämnar ADP bakom. Ytterligare fosfat kan också delas upp, varigenom AMP (adenosinmonofosfat) bildas. Varje gång ett fosfat delas upp har cellen mer än 30 kJ per mol tillgängligt.

Socker fosforyleras också under kolhydratmetabolismen av energiska skäl. Man talar också om en "uppsamlingsfas" och en "återhämtningsfas" av glykolys, eftersom energi i form av fosfatgrupper först måste investeras i utgångsmaterialen för att få ATP senare. Dessutom kan glukos, till exempel som glukos-6-fosfat, inte längre diffundera obehindrat genom cellmembranet och fixeras därför inuti cellen, där det krävs för andra viktiga metaboliska steg.

Dessutom representerar fosforyleringar och deras omvända reaktioner, utöver allosterisk och konkurrerande hämning, de avgörande mekanismerna för att reglera cellaktivitet. I de flesta fall är proteiner fosforylerade eller defosforylerade. Aminosyrorna serin, treonin och tyrosin i proteiner modifieras oftast, varvid serin är involverad i den överväldigande majoriteten av fosforyleringar. När det gäller proteiner med enzymaktivitet kan båda processerna leda till aktivering och inaktivering, beroende på molekylens struktur.

Alternativt kan (de) fosforyleringen genom att överföra eller ta bort en tvåfaldig negativ laddning också leda till att proteinets konformation förändras på ett sådant sätt att vissa andra molekyler kan binda till de drabbade proteindomänerna eller inte längre. Ett exempel på denna mekanism är klassen av G-proteinkopplade receptorer.

Båda mekanismerna spelar en enastående roll vid överföring av signaler i cellen och i regleringen av cellmetabolismen. De kan påverka beteendet hos en cell antingen direkt via enzymaktiviteten eller indirekt via förändrad transkription och translation av DNA.

Sjukdomar och sjukdomar

Lika universella och grundläggande som fosforyleringsfunktioner är konsekvenserna om denna reaktionsmekanism störs lika varierande. En defekt eller hämning av fosforylering, vanligtvis utlöst av brist på proteinkinaser eller deras brist, kan leda till metaboliska sjukdomar, sjukdomar i nervsystemet och muskler eller individuella organskador. Nerv- och muskelceller påverkas ofta först, vilket manifesteras i neurologiska symtom och muskelsvaghet.

I liten utsträckning kan vissa störningar i kinaserna eller fosfataserna kompenseras av kroppen, eftersom det ibland finns flera sätt att vidarebefordra en signal och således kan den "defekta punkten" i signalkedjan förbigås. Sedan, till exempel, ersätter ett annat protein det defekta. En reducerad effektivitet av enzymerna kan å andra sidan kompenseras genom att helt enkelt öka produktionen.

Interna och externa toxiner såväl som genetiska mutationer är möjliga orsaker till brist eller funktionsfel i kinaser och fosfataser.

Om en sådan mutation äger rum i mitokondriens DNA, finns det negativa effekter på oxidativ fosforylering och därmed ATP-syntes, huvudcelluppgiften för dessa cellorganeller. En sådan mitokondriell sjukdom är till exempel LHON (Leber ärftlig optisk neuropati), där det är en snabb förlust av synen, ibland i kombination med hjärtarytmier. Denna sjukdom ärvdes maternellt, d.v.s. uteslutande från modern, eftersom endast hennes mitokondriella DNA överförs till barnet, men inte det till fadern.