kalcineurin

kalcineurin (Burk) är ett proteinfosfatas som spelar en viktig roll för att aktivera T-cellerna i immunsystemet, men som också är aktivt i andra kalciummedierade signalvägar i hela kroppen. Genom avfosforylering av NF-AT-proteinet initierar detta enzym en serie gentranskriptioner som huvudsakligen ansvarar för det karakteristiska arbetet för T-lymfocyterna. Tack vare denna nyckelposition är calcineurin utgångspunkten för flera terapeutiska metoder för immunsuppression.

Vad är kalcineurin?

Enzymet består av två underenheter: Calcineurin A (ca 60 kDa) tar hand om den katalytiska funktionen och har ett kalmodulinbindningsställe, medan kalcineurin B (ca 19 kDa) är regulatoriskt aktivt och har två kalciumjonbindningsställen.

I sitt markläge är CaN inaktiv eftersom en del av proteinet blockerar det aktiva centrumet - detta kallas autoinhibition. Bindningen av kalciumaktiverad kalmodulin och kalciumjoner krävs för fullständig aktivering. Som fosfatas tilldelas kalcineurin EG-nummer 3.1.3.16, som innefattar de enzymer som katalyserar den hydrolytiska defosforyleringen av serin- och treoninrester från andra proteiner.

Funktion, effekt och uppgifter

Substratbindningsstället för enzymet är särskilt selektivt för NF-ATc (kärnfaktor för aktiverade T-celler, cytosolisk). Denna transkriptionsfaktor finns i cellplasma hos lymfocyter. I marktillståndet är NF-Atc fosforylerat och därför inaktivt.

Calcineurins roll i immunsvaret börjar med upptag av ett antigen - t.ex. av ett virus, en bakterie eller komponenter i degenererade celler - av en cell i immunsystemet (monocyter, makrofager, dendritiska celler och B-celler). Detta ämne bearbetas sedan och presenteras på ytan av cellen.

När antigenpresenterande celler kommer i kontakt med T-cellreceptorn för T-cellerna sätts en signalkaskad i rörelse. Dessa extracellulära stimuli ökar kalciumkoncentrationen i cellen. Kalciumjoner binder till CaN B, som genom att ändra proteinets struktur löser upp den autoinhibitoriska domänen i CaN A och medierar kalmodulinbindningen till CaN A. Detta gör kalcineurin fullständigt katalytiskt aktiv och defosforylerar den serinrika regionen (SRR) i aminoterminalen av NF-ATc. Detta resulterar i en konformationell förändring av NF-ATc, som ett resultat av vilket transkriptionsfaktorn transporteras in i cellkärnan. Där utlöser det transkription av flera gener som är ansvariga bland annat för produktion av interleukiner som IL-2.

IL-2 säkerställer också aktiveringen av T-hjälparceller och syntesen av cytokiner, vilket således styr arbetet med cytotoxiska T-celler. Medan hjälpcellerna styr andra lymfocyter i immunsvaret - t.ex. genom mognad av B-celler till plasmaceller eller minneceller och aktivering av fagocyter - är cytotoxiska T-celler ansvariga för förstörelsen av infekterade eller degenererade celler i kroppen. Eftersom denna väg inte kan följas utan kalcineurin, spelar enzymet en nyckelroll i immunsvaret.

Ytterligare målproteiner för enzymet är cAMP-svarelementbindande protein (CREB) med påverkan t.ex. på nervsystemet och den interna klockan och myocytförstärkningsfaktor 2 (MEF2), som delvis ansvarar för celldifferentiering i embryonal utveckling och spelar en roll i stressreaktionen hos vissa vävnader hos vuxna.

Utbildning, förekomst, egenskaper och optimala värden

Det finns olika isoformer av de två underenheterna (CaN A: 3-isoformer, CaN B: 2-isoformer), av vilka några uttrycks olika beroende på kroppsregionen. I synnerhet sticker CaN A y ut, vilket exklusivt förekommer i testiklarna och är involverat i frömognad där. Trots den viktiga roll det spelar i immunsystemet och nerverna kan man anta att kalcineurin kan hittas i nästan alla vävnader. Regleringen sker mindre via en ökning eller minskning av syntesen men via calcineurin-hämmaren CAIN. Detta förhindrar t.ex. avfosforyleringen av NF-AT.

Den negativa återkopplingsregleringen av RCAN1 säkerställer att ingen alltför hög cytosolisk koncentration av CaN uppstår. Aktiverad (defosforylerad) NF-AT binder till genpromotorn för RCAN1 i cellkärnan och utlöser därmed transkription. Den resulterande RCAN1 binder till CaN och hämmar dess aktivitet.

Sjukdomar och störningar

Calcineurin är målet för calcineurin-hämmare såsom Cyklosporin, pimecrolimus och takrolimus. Genom att hämma fosfatasverkan av CaN orsakas ett immunsuppression, som t.ex. efter organtransplantationer för att minska sannolikheten för avstötning eller vid autoimmuna sjukdomar för att bekämpa inflammatoriska processer.

Således används CaN-hämmare också för behandling av sjukdomar från reumatoidgruppen. Andra metoder som för närvarande undersöks är kampen mot tuberkulos, schizofreni och diabetes. Den exklusiva närvaron av CaN A y i testiklarna innebär en möjlig roll i utvecklingen av preventivmedel. I fall av hjärthypertrofi där CaN-NA-FT-signalvägen är involverad, kan utvecklingen av hypertrofi förhindras genom administration av CaN-hämmare.

Personer med Downs syndrom har tre 21 kromosomer istället för de vanliga två, som kodar för ett kalcineurininhiberande protein. Denna hämmare förhindrar kalcineurin från att interagera med celler i blodkärl och utlösa proliferationsprocesser i dessa. Detta faktum är särskilt viktigt när det gäller tumörer, eftersom dessa bland annat säkerställer deras blodtillförsel via calcineurin. Att ingripa vid denna punkt kan effektivt förhindra framsteg av cancer. Så du kan hitta t.ex. en signifikant lägre förekomst av tumörer hos personer med Downs syndrom och hoppas att riktad hämning av denna process kommer att ge fördelar i kampen mot cancer i framtiden.

Nyligen har det också ökat bevis på att åldersrelaterad dysregulering av kalcineurin också kan spela en roll i utvecklingen av neuronala sjukdomar som Alzheimers. Forskning i signalvägarna där enzymet är involverat avslöjar fler och fler vita fläckar på den biokemiska kartan. Samtidigt öppnar det förhoppningen att vi med hjälp av detta viktiga protein kommer att kunna bättre förstå och behandla ett stort antal olika sjukdomar i framtiden.