Induced-fit

De Induced-fit-Teorin går tillbaka till Koshland och motsvarar en förlängning av nyckellåsprincipen, som bygger på noggrannheten i anatomiska strukturer. Inducerad anpassning avser enzymer såsom kinas som ändrar deras konformation för att bilda ett enzym-ligandkomplex. Vid enzymdefekter kan den inducerade passformen påverkas av störningar.

Vad är Induced Fit?

Många processer i kroppen arbetar med nyckellåset eller hand-in-handske-principen. Detta gäller till exempel för artikulerade anslutningar. Skarvhuvudet ingriper i foguttaget som en nyckel i ett lås eller en hand i en handske. Dörren öppnas endast när nyckeln är exakt i låset. I samma sammanhang öppnas vissa funktioner i kroppen endast när strukturer möts exakt.

Induced-fit är en speciell form av nyckel-i-lås-principen. Detta är en teori för bildning av protein-ligandkomplex, till exempel ett enzym-substratkomplex i samband med enzymkatalyserade reaktioner.

Daniel E. Koshland anses vara den första som beskriver teorin och postulerade den först 1958. Till skillnad från nyckellåsprincipen antar inte den inducerade anpassningsteorin två statiska strukturer. När det gäller protein-ligandkomplex, i synnerhet, bör en konformationell förändring av det involverade proteinet möjliggöra att komplexet bildas. Ligand och protein, eller snarare enzym, Koshland betraktades som dynamiskt och talade om en interaktion som förflyttar båda parterna till en förändring i konformation för komplexbildning.

Funktion & uppgift

Det finns bindningsspecificitet mellan enzymer och substrat. Denna bindande specificitet innebär nyckellåsprincipen. Varje enzym har ett aktivt centrum. För komplexbildning med en ligand är detta centrum exakt utformat på ett sådant sätt att det nästan perfekt matchar den rumsliga formen på det avsedda substratet.

När det gäller många enzymer är emellertid det aktiva centrumet i båda fallen i en form som inte är särskilt exakt så länge den inte är bunden till ett substrat. Denna observation verkar motsäga lock-and-key-principen, eftersom enzymer och deras ligander initialt verkar anpassa sin form.

Så snart enzymet fäster sig vid en ligand skapas intermolekylära interaktioner. Dessa interaktioner på intermolekylär nivå leder till en förändring i enzymets konformation. Konformationen förstås som de olika möjliga arrangemangen av enskilda atomer i en molekyl som är resultatet av en enkel rotation runt en axel. Förändringen i konformation av enzymer motsvarar en förändring i det rumsliga arrangemanget av deras molekyler och möjliggör endast bildning av ett enzym-substratkomplex.

Hexokinaset som enzymer katalyserar till exempel det första glykolyssteget. Så snart dessa enzymer kommer i kontakt med substratglukosen kan en inducerad passning i betydelsen bildandet av en "inducerad passning" observeras. Enzymet hexokinas fosforylerar dess ligandglukos genom att konsumera ATP för att bilda ett glukos-6-fosfat.

Vattenstrukturen liknar den inom C6-atomens alkoholgrupp, som enzymet fosforylerar under reaktionen. På grund av den lilla storleken kunde vattenmolekyler fästa sig vid enzymets aktiva centrum, så att hydrolys av ATP skulle genereras. Den inducerade passningen tillåter emellertid hexokinaset att katalysera glukosomvandlingen med hög specificitet, så att ATP-hydrolys måste ske i liten utsträckning. Med den inducerade anpassningsmekanismen ökar substratspecificiteten.

Principen inom den mänskliga organismen kan iakttas särskilt med kinaser. Den inducerade anpassningen gäller inte varje ligand-receptorkomplex, eftersom konformationens förändring hos båda parterna i många fall är naturliga gränser.

Sjukdomar och sjukdomar

Principen med inducerad passning störs vid olika enzymdefekter. I fenylketonuri, till exempel, är enzymer begränsade i sin aktivitet eller misslyckas fullständigt. Vanligtvis beror detta på en genetisk defekt. Vid fenylketonuri är enzymet fenylalaninhydroxylas defekt. Fenylalanin omvandlas inte längre till tyrosin och ackumuleras därefter. Neurotoxiska ämnen uppstår, så att patienten, utöver mentala funktionsnedsättningar, har en tendens att krampa. Enzymdefekter är vanligtvis genetiska och orsakas av en felaktigt kodad aminosyrasekvens i DNA.

Metaboliska sjukdomar orsakade av enzymdefekter och en sådan störd inducerad fit-princip är känd som enzymopatier. Pyruvat-kinasdefekter förekommer till exempel i en felaktigt kodande PKLR-gen. Denna gen är lokaliserad på genlokus 1q22 hos kromosom 1. Olika mutationer av PKLR-allelen för pyruvatkinas är kända, som dyker upp som defekter i R-formen.

Hers sjukdom benämns återigen glykogenos typ VI och tillhör gruppen av glykogenlagringssjukdomar. Det är en autosomal recessiv eller X-kopplad metabolisk störning på grund av enzymdefekter. Mer exakt ligger orsaken i olika enzymdefekter i fosforylasinkassystemet i levern och musklerna. I detta sammanhang, till exempel, är den X-kopplade fosforylas-b-kinasdefekten i levern, leverfosforylasadefekten av det autosomala recessiva arvet och det kombinerade misslyckandet av fosforylas-b-kinas i levern och musklerna.

I samband med leverfosforylas lokaliserades de orsakande mutationerna på PYGL-genen och är därför på kromosom 14q21 till q22. Den kombinerade levermuskelfosforylasbristen har kopplats till mutationer i PHKB-genen på locus 16q12-q13. Kausala mutationer i PHKA2-genen på locus Xp22.2-p22.1 identifierades för den X-kopplade defekten i leverfosforylasinkas. Andra glykogenoser kan också avbryta den inducerade passningseffekten av motsvarande kinas eller göra det svårare.